Wederom breken wereldwijd gevaarlijke en besmettelijke ziektes uit, maar ditmaal muteren deze ziektes maandelijks, waardoor het team zich telkens moet aanpassen.

De spelers hebben allemaal een rol in een onderzoeksteam dat de uitbraken van de ziektes probeert te bestrijden. Ze vliegen de hele wereld rond om de ziektes te onderzoeken en de uitbraken te beperken met uiteraard als einddoel om de ziekte helemaal te genezen.

De verspreiding van de ziektes en de uitbraken worden door het spel bepaalt en jullie doen je best om van het spel te winnen. Hierbij is het uiteraard belangrijk dat je goed samenwerkt, want anders zul je het echt niet redden!

In tegenstelling tot de normale Pandemic, heeft de uitkomst van elk spel ook invloed op de volgende spellen. Zo kunnen karakters veranderen of zelfs helemaal verloren gaan en zullen ziektes muteren als nooit te voren. Op deze wijze ontstaat een uniek spel dat door jouw speelgroep gevormd is.