De stad Arkham is steeds vaker het toneel van bizarre verschijningen en gebeurtenissen. Het lijkt allemaal te maken te hebben met occulte rituelen en dreigingen uit andere dimensies. Een kleine groep dappere onderzoekers werkt samen om Arkham, en mogeijk de rest van de wereld, te redden van de ondergang.

De spelers kruipen in de huid van deze dappere onderzoekers. Elke onderzoeker heeft daarbij unieke vaardigheden en voorwerpen die hij of zij mee kan nemen. Hiermee trekken de onderzoekers er op uit om aanwijzingen, (magische) voorwerpen en spreuken te verzamelen.

De combinatie van deze voorwerpen, spreuken en vaardigheden helpt elke onderzoeker om uitdagingen te overkomen, monsters in de straten van Arkham te verslaan en poorten naar andere dimensies te sluiten. Het is daarbij belangrijk dat er goed samengewerkt wordt, want elke onderzoeker heeft zo zijn sterke en zwakke punten. Als daar geen rekening mee gehouden wordt, dan kan het gebeuren dat een onderzoeker bezwijkt aan zijn verwondingen of zijn verstand verliest.

Hoewel dit een nobels streven is, zal het echter niet voldoende zijn om het echte probleem op te lossen. Elk scenario ontwikkelt zich op basis van de acties die door de onderzoekers gekozen zijn en de successen die ze daarbij behalen en pas later tijdens het spel wordt het einddoel helemaal duidelijk. Dit aspect en het modulaire speelbord zorgt ervoor dat elk scenario weer nieuwe uitdagingen voor de onderzoekers met zich meebrengt.